小動物跑步機|跨物種代謝組學分析揭示尿苷是強大的促進再生因子
2026年03月11日 09:54論文上線截圖
在這篇文章中，研究者們通過跨物種代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，尿苷是一種強效的再生促進因子。研究表明，尿苷能夠恢復老化人類干細胞的活性，并在多種組織中促進再生，這為組織修復和再生的代謝干預開辟了新的方向。
1. 轉錄組學分析揭示再生能力增強模型中的趨同代謝通路
采樣策略涵蓋了多種具有不同再生能力的生物模型及組織（圖1a）。轉錄組分析表明，在再生能力較強的組織中（如美西螈芽基及年輕靈長類組織），與生長因子響應、組織形態(tài)發(fā)生等再生過程相關的基因顯著上調(diào)（圖1b-d）。值得注意的是，這些差異表達基因在“線粒體組織”、“能量代謝”及“核苷酸代謝過程”等代謝相關通路上呈現(xiàn)趨同性的富集（圖1d）。趨同上調(diào)的基因中包括PPARGC1A等調(diào)控線粒體生物合成與脂肪酸代謝的關鍵基因（圖1e），并進一步在蛋白層面驗證了ACADVL等催化線粒體脂肪酸氧化的酶普遍上調(diào)（圖1f）。綜上，結果系統(tǒng)地揭示了跨物種再生能力增強模型在轉錄與代謝水平上存在顯著的趨同特征，特別是線粒體代謝與能量相關通路的普遍激活（圖1A-F）。
圖1.與不同再生能力相關的跨物種轉錄組特征
2. 跨物種高再生潛能模型揭示保守的代謝特征圖譜及關鍵代謝物的普遍富集
代謝組學分析揭示了高再生能力樣本中代謝特征的保守性與特異性：跨物種模型（蠑螈芽基、鹿角干細胞、非人靈長類多組織及人類干細胞）的代謝物分布呈現(xiàn)顯著相似性，表明進化上存在保守的代謝模式（圖2a）；偏最小二乘判別分析顯示高再生能力樣本與對照樣本的代謝組明顯分離，證實代謝特征與再生能力密切相關（圖2b）；代謝物豐度變化主要受物種差異主導，其次為組織特異性，其中白色脂肪組織在年齡對比中表現(xiàn)出最顯著的代謝改變（圖2c, d）；通路分析表明，脂質(zhì)、氨基酸和核苷酸代謝共同貢獻了約60%的代謝變化，且核苷酸代謝在芽基與年輕非人靈長類組織中尤為活躍，而脂質(zhì)代謝在年輕組織中廣泛增強（圖2e）；進一步發(fā)現(xiàn)一組關鍵代謝物（如含尿嘧啶嘧啶代謝物、含鳥嘌呤嘌呤代謝物、脂肪酸及多胺等）在幾乎所有高再生潛能樣本中均一致性富集（圖2f），典型代謝物如尿苷與溶血磷脂酰膽堿的跨模型富集進一步驗證了該趨勢（圖2g）。綜上，高再生能力背后存在跨物種保守且特異的代謝網(wǎng)絡重編程。
圖2.差異再生能力背后的跨物種代謝組學特征
3. 增強人骨髓間充質(zhì)干細胞活性的天然代謝物篩選
篩選鑒定出鞘磷脂和尿苷等再生相關候選代謝物（圖3a）；功能驗證顯示尿苷能有效促進衰老hMSC的自我更新，且在年輕個體中含量更高（圖3b-c）；表型研究證實尿苷處理可顯著提升衰老hMSC的增殖、分化能力及基因組穩(wěn)定性（圖3d-g）；機制探索表明尿苷通過調(diào)控細胞周期、DNA修復、嘧啶代謝和線粒體功能相關基因發(fā)揮再生增強作用（圖3h-i）。結果系統(tǒng)證明了尿苷是一種能通過多通路協(xié)同作用逆轉hMSC衰老、增強其再生功能的關鍵代謝物。
圖3.尿苷處理增強人間充質(zhì)干細胞活性
4. 尿苷通過調(diào)控炎癥與代謝通路促進多組織損傷修復
接下來作者探究了尿苷補充對多組織再生的作用（圖4a），結果顯示，在肌肉與心臟損傷模型中，尿苷處理顯著促進了組織修復，表現(xiàn)為肌肉再生增強、纖維化面積減少、促炎細胞因子水平下降，以及小鼠運動功能改善（圖4b-g）；RNA-seq分析進一步揭示，尿苷處理能拮抗損傷肌肉的炎癥基因表達，并上調(diào)肌肉發(fā)育與核苷酸代謝相關通路（圖4h-j）。總之，尿苷可通過調(diào)控炎癥與代謝通路促進組織修復與再生。
圖4.尿苷在體內(nèi)促進肌肉再生
5. 尿苷通過改善心功能、降低損傷標志物及調(diào)控心肌再生相關基因表達促進心臟修復
此外，尿苷治療改善了心肌梗死后的心臟功能，具體表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（LVEF）與左心室短軸縮短率（LVFS）的升高（圖5a、b）。血清乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）是急性心肌梗死的損傷標志物，其水平在尿苷治療組小鼠中也低于對照組（圖5c）。與溶劑對照組相比，尿苷治療組小鼠的整體基因表達模式更接近損傷前狀態(tài)：與“心臟收縮”“心肌組織發(fā)育”相關的基因表達上調(diào)，而與“炎癥反應”相關的基因表達下調(diào)（圖5d-f）。綜上，尿苷可能通過調(diào)控代謝過程與抑制炎癥反應，促進組織再生進程。
圖5.尿苷促進心肌梗死后的心臟修復
6. 尿苷可促進多組織損傷修復與功能恢復
除了肌肉與心臟損傷模型外，尿苷治療還能促進四氯化碳（CCl?）誘導損傷后的肝臟再生，具體表現(xiàn)為肝體比升高及肝纖維化減輕（圖6a-c）。同時，肝功能指標如總膽汁酸生成量恢復至生理水平（圖6d）。在毛發(fā)再生模型中，補充尿苷可啟動新一輪毛發(fā)生長，表現(xiàn)為毛囊進入活躍周期且增殖標志物Ki67高表達（圖6e-i）。在另一組織損傷模型中，通過番紅O-固綠染色評估發(fā)現(xiàn)尿苷治療促進了軟骨損傷的修復，并進一步改善功能指標：與溶劑對照組相比，治療組抓握力與運動能力均顯著提升（圖6j-m）。最后，作者評估了尿苷對自然衰老小鼠（22月齡）的影響（圖6n-p），發(fā)現(xiàn)經(jīng)2個月口服尿苷干預后，小鼠的抓握力與運動耐力顯著增強，運動功能得到改善（圖6o,p）。綜上，通過結合多模型系統(tǒng)代謝組學分析與小分子再生活性篩選，作者鑒定出內(nèi)源性小分子代謝物尿苷是一種能促進多組織器官修復再生的有效化合物，有望延長衰老個體的健康壽命。
圖6.尿苷治療促進體內(nèi)組織再生與修復
結論
這篇論文的主要結論是，研究者通過跨物種代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)尿苷（uridine）是一種強效的促進再生因子。尿苷在具有較高再生能力的組織和細胞中濃度較高，并且在老年個體的血漿中濃度顯著降低。補充尿苷能夠使衰老的人類干細胞恢復年輕狀態(tài)，增強其再生能力。此外，尿苷還能夠促進多種組織的再生和修復，包括肌肉、心臟、肝臟、皮膚和軟骨等。
研究還揭示了代謝途徑在再生能力中的重要作用，尤其是嘧啶代謝和脂肪酸代謝與再生能力的相關性。通過對不同物種和組織的代謝特征進行比較，研究者們發(fā)現(xiàn)了與再生相關的代謝物效應因子，這為未來的代謝干預和組織修復提供了新的思路。整體而言，這項研究為理解再生機制及其與代謝之間的關系提供了新的視角，并為老年人健康衰退的治療提供了潛在的代謝干預策略。
在該研究中，研究人員使用了賽昂斯小動物跑步機（SANS SA101）來進行實驗操作。
SA101 小動物跑步機
小動物跑步機主要用于小鼠、大鼠及其他動物的訓練和新陳代謝研究，使用它可以讓動物的訓練量化更加準確；同時，小動物跑步機又是動物體能、耐力、運動損傷、運動營養(yǎng)藥物、運動生理和病理等研究的必要實驗設備。